QT Lungo dal mondo (Stato dell’arte internazionale della ricerca sulla Sindrome del QT)

La Sindrome del QT lungo (LQTS) è una canalopatia cardiaca caratterizzata da un prolungamento dell’intervallo QT. La LQTS è responsabile di aritmie ventricolari,  episodi sincopali e MI (morte improvvisa). La LQTS lungo è una delle principali cause di MI nei giovani. Può essere una anomalia congenita o acquisita, ed in quest’ultimo caso  può essere causata da farmaci e da alterazioni elettrolitiche come ipoKaliemia, ipocalcemia ed ipomagnesemia. Clinicamente può presentarsi in diversi modi, dall’asintomatico alla comparsa di episodi sincopali fino alla MI, dovuta a tachiaritmie ventricolari (come la torsione di punta),che si verificano in un cuore strutturalmente normale. Il prolungamento dell’intervallo QT può essere dovuto ad una riduzione delle correnti di ripolarizzazione del K+ o ad un inappropriato ritardo nella chiusura dei Na-canali dei miocardiociti. La trasmissione genetica della LQTS può essere sotto forma autosomica dominante (Sindrome di Romano-Ward) o autosomica recessiva(Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen). Ad oggi sono state identificate più di 600 tra  mutazioni ed alterazioni di siti di splicing in 14 geni overlap susceptibility che possono determinare la LQTS.  Circa il 75% delle LQTS definite clinicamente sono causate da mutazioni relative a 3 geni: KCNQ1 (LQT1), KCNH2(LQT2) e SCN5A(LQT3). Il restante 25% delle LQTS è dovuto ad una varietà di mutazioni di proteine dei canali ionici o proteine interagenti con i canali ionici. La LQTS di tipo 1, causato da una mutazione del KCNQ1, è la forma più comune di LQTS ed è responsabile del 40-50% dei casi di prolungamento dell’intervallo QT. Il secondo più comune gene è KCNH2 (HERG, human ether-a-go-go-related), che codifica la subunità-alfa dei canali IKr. Le mutazioni in questo gene sono responsabili del 35-45% di LQTS (tipo 2). La subunità Beta è codificata dal gene KCNE2 (proteina MiRP1); le mutazioni nel gene KCNE2, che induce una perdita di funzione del canale,  determinano la LQTS di tipo 6, che rappresenta una forma rara (<1%). Le alterazioni in KCNE1 sono responsabili per il 2-5% dei casi di LQTS (tipo 5)e causa un’alterazione nei canali IKs e IKr. Anche il gene KCNJ2 è implicato nella LQTS (tipo 7 o Andersen-Tawil), esso codifica per la proteina Kir2.1 e le sue mutazioni sono associate a perdita di funzione dei canali IK1. La LQTS tipo 7 ha un’incidenza molto bassa ed è associata  a MI. Recentemente, il gene KCNJ5 (Kir 3.4- anche noto come GIRK 4) è stato associato a LQTS (tipo 13). Le mutazioni che determinano un guadagno di funzione nella corrente del sodio (inappropriato aumento dell’ingresso di Na nei miociti) sono causate da alterazioni in SCN5A (LQTS di tipo 3),il terzo gene che più frequentemente determina LQTS. Le mutazioni in questo gene inducono un guadagno di funzione. La LQTS di tipo 10 è causata da mutazioni in SCn4B che codifica per la subunità Beta del canale del sodio (NaVβ4). La subunità β riveste un ruolo chiave sia nella regolazione cinetica sia nel’espressione della subunità α del canale del sodio. Nel 2008, le mutazioni nel gene SNTA1, che codifica per la α-1-sintrofina, erano associate a LQTS (tipo 12) che determina un aumento di funzione dei canali rapidi del sodio. La LQTS di tipo 9 è determinata da mutazioni del gene CAV3, che inducono un aumento di funzione dei canali del sodio, simili all’LQTS tipo 3). Anche i calcio-canali sono implicati nel prolungamento dell’intervallo QT. La LQTS di tipo 8( Sindrome di Timothy) è determinata da una mutazione nel gene CACNA1C che codifica il pro (Cav1.2) del canale del Calcio L-type. Questa è una forma non comune di LQTS, ma risulta associata alla più alta incidenza di morte. La mutazione induce un aumento di funzione degli ICa ed una perdita di funzione dei canali voltaggio dipendenti, principalmente causata da un prolungamento del potenziale d’azione. Questo produce un intervallo QT estremamente allungato all’ECG. Recentemente un allungamento dell’intervallo QT è stato associato in un paziente con una mutazione del gene RYR2 che codifica per il recettore della rianodina; comunque sono necessari altri studi per chiarire questo case-report. LQTS di tipo 11 è un disturbo dell’intevallo QT causato da una mutazione del gene AKAP9 che codifica per la proteina A-kinase anchor 9. La severità di questo tipo di LQTS può variare: i sintomi più comuni sono angina, parziale o totale perdita di coscienza ed in alcuni casi MI. Ci sono altri geni che determinano allungamento dell’intervallo QT, come la mutazione in ANK2, coinvolto nella LQTS tipo 4. Sebbene non specifico per un canale è incluso nel gruppo delle canalopatie. Questo gene codifica per la proteina ankirina-B che si adatta a diverse strutture nella membrana cellulare come il recettore per la NA/K ATPase, per la Na/Ca e per inositolo-trifosfato. Un alterazione dell’Ankirina-B altera l’omeostasi del Calcio, prolungando la ripolarizzazione e determinando aritmie ventricolari fatali.